CAR-T Poseida公司开年设定1.15亿美元IPO目标，非病毒BCMA靶向吸引力十足丨医麦猛爆料
今天是2019年1月7日
农历腊月初二
医麦客：CAR-T！CAR-T！
2019年1月7日/医麦客 eMedClub/--上周五，总部位于美国圣地亚哥的生物技术公司Poseida Therapeutics向证券监管机构提交的文件显示，该公司已在纳斯达克证券交易所申请上市，代码为“PSTX”，并且设定了1.15亿美元的初步IPO目标。
2019年，CAR-T公司的IPO市场能否打响头炮？我们拭目以待~
近年来，CAR-T细胞疗法已经获得足够的关注度，疗效和安全性也得到越来越明确。但是，目前仍面临一些障碍，譬如自体疗法的制造和成本问题、病毒载体使用的安全性问题，以及CAR-T细胞疗法似乎挥之不去的细胞因子风暴和神经毒性副作用，由此，CAR-T疗法2.0的口号就毫不意外，理所应当地出现了。
各大公司为此带来了许多技术的革新，Poseida Therapeutics是其中的一员，利用专有的下一代非病毒基因工程技术，为患有高度未满足医疗需求的患者创造拯救生命的疗法。Poseida的候选产品旨在解决早期CAR-T疗法的局限性，包括反应持续时间、耐受性和可扩展性。
该公司正在推进针对血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤的自体和同种异体CAR-T候选产品系列，其中进展最快的是自体CAR-T疗法P-BCMA-101，目前正处于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的1期临床开发阶段。
此前，医麦客也曾多次报道这家CAR-T新锐公司，推荐阅读：
凭借早期资产，受资本力捧
2018年4月，Poseida公司就曾在B轮融资中获得3050万美元。
如今，不到一年的时间，又设立了1.15亿美元的Flag
而从该公司的研发管线中，我们可以观察到，4款候选产品均处于早期阶段。CAR-T疗法发展至今，虽不能说十分成熟，但也抹去了最初的棱角，资本市场更多已趋于理性，要从众多CAR-T公司中脱颖而出不是易事，可见Poseida公司定会有过人之处！
研发管线（图片来源：Poseida）
Poseida公司推进最快的CAR-T产品P-BCMA-101，正在进行第一阶段测试，该研究药物的靶点是B细胞成熟抗原（BCMA），用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。
在血液系统恶性肿瘤中，多发性骨髓瘤属于第二常见的病种，约占13%。目前有希望的治疗方法大多是以BCMA为靶点的免疫疗法。BCMA作为一种极为重要的B细胞生物标志物，之所以引起极大关注，是因为它的RNA几乎总是在多发性骨髓瘤细胞中发现，并且该蛋白也被发现存在于多发性骨髓瘤患者恶性浆细胞表面。这两个因素均表明BCMA绝对是值得深耕的靶点。
仅在ASH 2018年会上，就有近十家CAR-T药企公布了BCMA靶向CAR-T的临床前/临床数据，包括我国的恒润达生、科济生物、南京传奇、普瑞金、优卡迪等领先公司，并且在疗效与安全性上都有一定优势，不亚于Celgene/bluebird bio等国外公司的数据。
热火朝天的开发浪潮中，两项BCMA CAR-T临床试验申请已经获得我国监管部门的批准，先后来自南京传奇和恒润达生：
2018年3月13日
香港金斯瑞生物科技（以下简称金斯瑞）发布公告称，其子公司南京传奇生物科技有限公司正式收到了国家食品药品监督局（NMPA）授予的有关BCMA靶向CAR-T疗法LCAR-B38M用于自体回输的临床试验批件。这也是NMPA批准的首例CAR-T治疗临床试验申请。
2018年12月6日
上海恒润达生生物科技有限公司宣布，获得国家药品监督管理局临床试验默示许可的抗人BCMA T细胞注射液《药物临床试验批件》：批件号CXSL1800063 用于治疗BCMA阳性的复发/难治性多发性骨髓瘤。
上述也印证了BCMA靶点在CAR-T疗法开发中的追捧程度，回到Poseida公司的主要候选产品P-BCMA-101。根据其公布的第一阶段剂量递增的初步结果，截至2018年11月21日，在国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准可评估的19名患者中，14人表现出有意义的反应（严格的完全反应、完全反应、非常好的部分反应、部分反应或最小反应，按IMWG 标准) ，3名接受过计划第二阶段剂量的可评估患者，客观反应率（ORR）为100%。
此外，截至2018年11月21日，P-BCMA-101在试验中继续表现出良好的耐受性，观察到两例轻度和瞬时的细胞因子释放综合征（CRS），以及一例可能出现神经毒性的患者，其剂量均低于计划的第二阶段剂量。
与早期的BCMA靶向CAR-T疗法相比，该疗法最大的不同是通过非病毒方式对患者自体细胞进行基因编辑。这项异基因CAR-T细胞治疗技术应用的是两大技术平台— —非病毒piggyBac DNA修饰系统、Cas-CLOVER基因编辑系统。
迄今为止，大多数CAR-T疗法是基于病毒制造产生的，其存在固有问题，包括患者安全性问题、有限的遗传装载量以及最终产品具有不期望的表型。
非病毒piggyBac平台不使用病毒载体，而是将CAR分子基因传递给T细胞，可有效地将大量遗传物质递送到T细胞中，以创造具有许多期望特征的疗法，而这些特征在之前的CAR-T疗法中不存在。
该方法的最显著优点是其能够产生具有高百分比的干记忆T细胞（TSCM）的理想CAR-T产物，其具有长寿命、自我更新和多能性，能够重建整个T细胞亚群。这可能会促使更好的植入和持续时间，具有再响应的可能性以及更好的治疗指数。
非病毒piggyBac DNA修饰系统能够产生更好的CAR-T疗法，还包括以下特点：
装载量大：piggyBac的装载量可能是慢病毒载体的20倍，这可以有效传递大基因，包括多种CAR或TCR分子的可能性；
降低风险：与病毒载体系统相比，非病毒载体系统降低了诱变和肿瘤发生的风险；
稳定高效：该技术提供高基因插入效率和稳定的转基因表达；
生产优势：可以更短时间内生产，制造成本低于病毒方法。
非病毒piggyBac DNA修饰系统
（图片来源：Poseida）
TSCM细胞（图片来源：Poseida）
P-BCMA-101在使用piggyBac技术转染BCMA-CAR基因的同时，研究者通过Cas-CLOVER基因编辑技术敲除T细胞中介导免疫排斥反应关键基因。对于获得的BCMA-CAR-T细胞，研究者进行了混合淋巴细胞反应（MLR）以及肿瘤杀伤等体外评估实验。此外，研究者利用Cas-CLOVER技术敲除了CAR-T细胞中多种T细胞关键抑制信号的受体，进一步保证了CAR-T细胞的活化状态。
Cas-CLOVER结合了第一代 CRISPR（易于设计、低成本、复用能力）和 TALEN 等专性二聚体核酸酶系统的精确特异性，是一个专有的专性二聚体核酸酶系统，由 ii 型限制性内切酶 Clo051的一部分组成。这种酶的基因组切割严格依赖于二聚化，这使它成为一个完全的二聚体系统，并赋予它精确的位点特异性；Cas-CLOVER使用了一种被称为dCas9的Cas9酶，这种酶无法切割DNA。dcas9只有在与适当的引导RNA结合时才起到DNA 结合蛋白的作用。
Cas-CLOVER基因编辑系统
（图片来源：Poseida）
这也可能是未来研究人员将新的基因载体递送到活细胞时最常用的方法。从目前各个研究机构以及CAR-T公司取得的临床试验结果可以看到，自体CAR-T细胞治疗已经成为对抗恶性血液病的高效手段，但是目前自体CAR-T临床应用受限于患者本身的T细胞状态。由于免疫抑制肿瘤微环境的存在，目前针对恶性复发骨髓瘤和实体瘤的相关临床进展不佳。目前，科学家们正使用多种基因编辑技术，以寻求解决上述问题的方法。
相比TALEN技术只能用于激活的细胞的使用限制性，CRISPR/Cas9由于可能的脱靶突变也存在着潜在的生产上的安全风险。Poseida公司研发的这种新型的混合基因编辑系统Cas-CLOVER基因编辑技术可以有效的避免上述的两种问题，在解决脱靶突变的同时克服了静息T细胞的编辑限制。
P-BCMA-101的研究部分由加州再生医学研究所资助。Poseida公司计划在2019年上半年开始的第二阶段临床试验，在2020年底前向美国食品和药物管理局（FDA）提交潜在的生物制品许可申请（BLA）。
该公司还开发了靶向BCMA的同种异体CAR-T产品候选疗法P-BCMA-ALLO1，其使用来自健康供体而非患者的细胞。Poseida表示，如果一切按计划进行，它将在2020年初进入第一阶段临床试验。
此外，Poseida正在开发的另一种治疗方法是针对前列腺癌的P-PSMA-101，通过对患者自身的T细胞进行改造使之能够安全有效地消除携带有前列腺特异性膜抗原（PSMA）的前列腺肿瘤细胞，从而达到前列腺癌治疗的目的。该公司表示，计划在今年下半年开始对P-PSMA-101进行第一阶段测试。而另一种CAR-T P-MUC1C-101正处于多种实体肿瘤癌症的后期临床前期开发阶段。该公司表示，这可能会在2020年进入临床测试阶段。
根据Poseida公司提交的文件，即使达到其目标并在IPO中筹集了1.15亿美元，最终还是需要筹集额外的现金以支持早期资产的开发。
我们也期待，越来越多的新型CAR-T公司能带来惊喜！
参考出处：
https://poseida.com
https://endpts.com/poseida-pitches-a-115m-ipo-on-its-claim-that-the-science-team-has-created-a-better-bcma-car-t/
https://xconomy.com/san-diego/2019/01/04/poseida-therapeutics-prepares-for-ipo-to-advance-car-t-treatments/
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1661460/000119312519002428/d633600ds1.htm#rom633600_16
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